聚乳酸(PLA)在醫療用途中的生物相容以及生物降解性

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聚乳酸(Polylactide, PLA)是一種生物相容性聚合物,廣泛用於生物醫學應用。

PLA有以下特徵

  1. 可生物降解為乳酸(LA)或二氧化碳和水。

2. PLA降解產物在細胞內代謝或在尿液和呼吸中排泄。

3. 對PLA的不良反應或異物反應極為罕見。

圖1. 聚乳酸在醫療上的用途。

聚乳酸 (PLA)是當今臨床應用中最常用的可生物降解的聚合物。包括藥物輸送系統,組織工程,臨時和長期可植入設備。這在很大程度上歸因於聚合物的良好生物相容性及其安全的降解產物。一旦與生物介質接觸,聚合物通常會通過水解開始分解為乳酸(LA)或二氧化碳和水。這些產物在細胞內代謝或在尿液和呼吸中排泄。細菌感染和異物炎症通過分泌降解聚合基質的酶而增強了PLA的分解。通過聚合物鏈之間的水擴散,生物降解既發生在聚合物裝置的表面上,也發生在聚合物體內。

PLA聚合物的半衰期中值是30週。然而,可以延長或縮短以滿足臨床需求。降解動力學可以通過確定裝置的分子組成和物理結構來調整。例如,使用LA的L對掌性或D對掌性將分別大大延長或縮短降解速率。儘管這種聚合物已有150多年的歷史了,但PLA仍然是生物醫學創新和對人工聚合物如何安全地與生物系統共存的基本理解的平台。

乳酸(LA)是天然存在的化合物,是丙酮酸在柯式循環中下游代謝產物的前體。還可通過發酵其他農作物的玉米,甜菜和碳水化合物來大規模合成LA。LA的單體形式已被監管機構批准為食品添加劑。聚乳酸(PLA)最早是由法國化學家Theophile-Jules Pelouze在1845年通過將LA縮聚成800-5,000 g / mol的低分子量PLA來合成的。後來,杜邦的化學家Wallace Hume Carothers(尼龍的發明者)改進了生產工藝,使聚合物的平均分子量增加到100,000 g / mol。這提高了PLA的機械性能,使其成為與其他商用聚合物競爭的有希望的新候選者。但是,PLA昂貴的生產過程阻礙了廣泛的應用,從而將聚合物的使用範圍縮小到了生物醫學領域。 1989年,帕特里克·R·格魯伯(Patrick R. Gruber)博士發明了一種低成本的生產高分子量PLA的商業方法,並將其用途擴展到許多其他領域,例如農用床單和可生物降解的一次性袋子。實際上,今天的PLA是全球第二大交易最多的聚合物。

縱觀該領域越來越多的出版物,過去五年中每年平均有1,000多篇研究論文(Pubmed;搜索詞:聚乳酸),PLA在生物醫學領域的使用激增是顯而易見的。隨著發現了用於調整聚合物特性以解決不同生物醫學需求的新模式,PLA的影響越來越大。據估計,PLA的生物醫學市場正在以每年超過10%的速度增長,使其成為生物醫學用途中最重要的聚合物之一。

生物醫學系統可以分為兩類:永久性和臨時性。例如,我們希望人造膝關節不可降解且永久不變,這樣患者就不必每十年進行一次置換手術。相反,縫合的組織癒合後,縫合線應最終降解並恢復足夠的強度以支撐自身。在另一個例子中,過去,當整形外科醫生在修復過程中使用螺釘時,這些螺釘是永久性的,可以置換可能隨時間重新生長的所有骨頭。新材料,例如PLA,起初具有強力和支撐作用,並隨著時間的推移而降解,從而為新生長的骨骼提供空間。表1總結了不同的基於PLA的設備及其性能下降情況。

表1. 基於PLA的配方降解資料。

PLA的臨床降解和排泄

Stener和同事在肌腱重建過程中在脛骨和股骨中植入L-PLA螺釘八年後檢查了77名患者。 PLA治療組的恢復與植入金屬螺釘的患者相似。一種可生物降解的優勢螺絲釘是在癒合和重建過程中被內源性組織替代的能力。 L-PLA螺釘在組織中的半衰期平均為24個月,而L / D-PLA螺釘則為12個月。創傷後的面部重建手術也表現出色的組織相容性。在植入後38週,在手術部位發現了PLA植入物(片)的殘留物。組織植入後,PLA聚合物被吞噬細胞和纖維囊包裹,表示異物反應。仔細觀察放射性標記的PLA降解產物,可以發現它們是從體內分泌的,沒有保留在任何主要器官中。據推測排泄是通過腎臟過濾和尿液或以二氧化碳的形式發生的。Cutright和Hunsuck注意到,PLA縫線的直徑在植入後略有增加。這很可能是由於水在聚合物鏈之間的擴散。他們注意到,植入後一個月,縫合線已部分降解,但在手術後近兩個月,在組織中發現了縫合線的殘留物。

促生物降解酶

1981年,大衛·富蘭克林·威廉姆斯(David Franklin Williams)發現了PLA酶將PLA降解為LA的能力。他表明蛋白酶K(來自Tritirachium album)和鏈黴蛋白酶(來自Streptomyces griseus)在37°C時分解了PLA聚合物基質。 後來發現,PLA解聚酶是一種24 kDa的細菌酶,可將PLA降解為單體LA。 儘管此類酶可能與感染有關,但炎症也可以催化PLA的降解。 具體來說,當任何高分子物體植入體內時,就會觸發異物免疫反應。 免疫細胞聚集到植入部位,以檢測,隔離並清除異物。 這些細胞包括嗜中性粒細胞,巨噬細胞和成纖維細胞,分泌一系列酶,例如酸性磷酸酶和乳酸脫氫酶,這些酶可增強PLA的降解。

治療學中的聚乳酸

PLA的良好生物相容性已被用於聯合藥物輸送系統和診斷。例如,靜脈內給藥後24小時,膠質瘤中的聚合物膠束(平均粒徑為20 nm)積聚。為了改善組織特異性靶向,將各種配體(例如抗體和糖)與corona顆粒結合。 Liu和他的同事將抗癌劑紫杉醇,MRI造影劑Ga(Gd)和特定的癌症標誌物抗體一起裝入了PLA奈米級膠囊。通過這種方式,他們能夠追踪奈米粒子對H22(肝癌)腫瘤的生物分佈和靶向能力,並觀察對治療的治療反應。以類似的方式,Yang等。開發了用於PLA的siRNA共遞送的基於PLA的奈米顆粒以及熒光和MRI診斷造影劑[71]。這些研究強調了PLA的模塊化。允許與其他材料(例如聚乙二醇(PEG))進行嵌段聚合,或與無機材料(例如氧化鐵和金奈米顆粒)組合。設計能夠安全地被生物降解和分泌的奈米級模塊化治療治療系統的能力為結合治療和診斷的新應用打開了大門。

不良反應

自1980年代以來,在大量文獻中以及成千上萬的關於使用PLA裝置的臨床報告中,我們僅發現了幾篇描述PLA對患者不利影響的報導。 L-PLA整形外科植入物的並發症可能是由於器械的物理損壞或關節內的遷移所致。例如,對16歲患者進行的後交叉韌帶重建由於植入後2年L-PLA螺釘的斷裂而導致滑膜炎,需要去除螺釘碎片。在另一種情況下,在前十字韌帶重建後15個月,患者由於可生物降解螺釘斷裂並且其頭部關節內移動而遭受疼痛和腫脹。意識到可能的螺釘斷裂並進行關節鏡檢查,如果出現症狀,可以立即移除受損的植入物,並最大程度地減少進一步的不良影響。

然而,這些例子很少見,由於實施部位的組織和設備之間的新相互作用以及設備故障,通常只有0.2%的PLA植入手術會產生異物反應。它包括蛋白質吸收,巨噬細胞募集和異物巨細胞。異物反應表現為囊腫樣腫塊,可通過器械去除來解決。在一份報告中,一名30歲的患者在植入PLA螺釘進行前交叉韌帶重建後發生了全身性過敏反應。該患者患有右股骨皮疹,慢性疲勞和局部脫髮。皮膚終點滴定表明,通過評估針對不同濃度的PLA抗原溶液的皮膚反應,該患者的PLA螺釘具有變應原性。完全卸下螺釘後,症狀消失。當真皮內註射PLA時,據報導注射部位有輕度結節。當採用不適當的注射技術(例如,不正確的深度)時,由於真皮填充物質的遷移,觀察到了口腔內病變。

總之,據報導很少有患者對PLA過敏。但是,醫療植入物的破損或磨損會引起異物反應和炎症。調整聚合物到應用部位的機械性能是成功植入的先決條件。

3D列印技術中的PLA

PLA是用於3D支架列印的最常見的可生物降解聚合物之一。 PLA的生物降解時間使其成為體內植入的極具吸引力的候選者。最近,已將PLA與其他材料(例如玻璃顆粒和PEG)的不同組合用於更好地控制支架的物理和機械性能並改善3D列印。

表2. 基於PLA的3D列印支架。

聚乳酸在臨床上廣泛用作植入物,治療學和藥物遞送系統的生物醫學支架。 它易於合成,並可針對不同的治療需求進行定制。 PLA是隨時間自然降解為耐受性良好且安全的降解產物,這些產物會從體內分泌出來。 在設計具有生物醫學應用的新系統時,考慮將PLA用作支架可能是明智的決定。

Biocompatibility, biodegradation and excretion of polylactic acid (PLA) in medical implants and theranostic systems

參考文獻

Da Silva, D., Kaduri, M., Poley, M., Adir, O., Krinsky, N., Shainsky-Roitman, J., & Schroeder, A. (2018). Biocompatibility, biodegradation and excretion of polylactic acid (PLA) in medical implants and theranostic systems. Chemical Engineering Journal340, 9-14.

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