肥胖-相關藥物的整理

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目前治療 肥胖 藥物可分為兩大類,一種是平衡體內血脂,使血液內的LDL(攜帶膽固醇的低密度脂蛋白)不會過度堆積,另一種則是抑制食慾以及刺激脂肪分解。而 肥胖 帶來的另一種效應則是慢性的發炎反應,以及動脈粥狀硬化,因此如他汀類藥物 (Statins)通過抑制PAI-1啟動子活性,降低IL6表達等抑制發炎反應,同時也能藉由在脂肪細胞中誘導PPAR γ,降低膽固醇和SRB1刺激,抑制脂肪細胞中的脂質積累。另外如非諾貝特 (Fenofibrate),另一種PPAR α活化劑,能夠降低體重,減少內臟脂肪組織。

圖1. 治療肥胖與血脂相關的藥物

表1. 治療血脂異常的藥物

血脂異常代表性藥物

HMG-CoA還原酶抑製劑-他汀類 (Statins)

3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑製劑,也稱為他汀類藥物,以競爭性方式抑制HMG-CoA向甲羥戊酸 (mevalonic acid)轉化。他汀類藥物增加肝臟中LDL受體的表達,增加LDL分解代謝並降低總膽固醇,分別導致LDL和 TG (三酸甘油酯,Triglyceride)降低21–55%和6%–30%,而HDL增加2%–10% 。他汀類藥物治療的患者可能會併發糖尿病,儘管似乎與劑量有關,而普伐他汀 (pravastatin)和匹伐他汀 (pitavastatin)發生的頻率可能較少。

纖維酸衍生物-貝特類 (Fibrates)

纖維狀物質會降低血漿富含TG的脂蛋白。這些藥物能夠增加脂蛋白的脂解作用,但它們也可以增加FA肝臟的攝取並減少肝臟TG的產生,使TG降低35%至50%。貝特類增加HDL膽固醇由5-20%,並且還促使PPAR的活化α。通常,而LDL膽固醇則降低20-25%。纖維蛋白將膽固醇含量低的LDL小顆粒轉化為富含膽固醇的LDL大顆粒,可以更有效地從循環中清除,從而改善了動脈粥樣硬化的形成。

菸鹼酸 (Niacin)

菸鹼酸 (Niacin)是目前可用於提高HDL(攜帶膽固醇的高密度脂蛋白)水平的最有效藥物之一。但高劑量菸酸會增加尿酸水平,並會增加血液中葡萄糖濃度。

依澤替米貝(Ezetimibe)

依澤替米貝通過抑制腸內膽固醇吸收(透過NPC1L1轉運蛋白)​​並減少其向肝臟的遞送而起作用,增強肝臟LDL受體的表達。單一藥物或與他汀類藥物聯合使用時,該藥物可使LDL濃度分別降低10%–18%或34%–61%。依澤替米貝還能夠降低Apo-B水平(降低11%–16%)。

表2. 治療肥胖相關的藥物

肥胖使用的代表性藥物

奧利司他(Orlistat)

奧利司他抑制胃和胰脂肪酶,這些酶在飲食脂肪的消化中起關鍵作用。因此,奧利司他通過阻礙脂肪腸道吸收導致體重減輕(體重減輕3%),改善了葡萄糖耐受性異常,以及改善脂質總膽固醇和LDL的參數。值得注意的是,奧利司他可以逆轉肝臟脂肪變性,但不能逆轉脂肪細胞肥大。

西布曲明 (Sibutramine)

而其他治療如厭食症的藥物則影響神經遞質的表達,西布曲明是NA (正腎上腺素)和5-羥色胺(5-HT)神經元再攝取的抑製劑,由於有害的心血管副作用而不再使用。該藥物可導致體重減輕5%,減少腰圍,降低血清TG以及CRP (C-Reactive protein),同時增加血清HDL濃度和胰島素敏感性。

二乙基丙酸(Diethylpropion)

二乙基丙酸是一種類似於苯丙胺的擬交感神經胺,是一種前體藥,其代謝為2-乙基氨基-1-苯基-丙-1-酮和N,N-二乙基去氧麻黃鹼代謝物,後者起其作用。這種代謝物充當NA轉運蛋白的底物,抑制NA再攝取,同時刺激其釋放。

苯丁胺 (Phentermine)與洛卡斯林(Lorcaserin)

苯丁胺是一種類似於苯丙胺的擬交感神經胺,但具有潛在的加成潛力。它也作為DA(多巴胺)受體激動劑和為NA受體部分激動劑或拮抗劑,而洛卡斯林是一個5-HT2C受體活化劑。兩種藥物均會減少食物攝入並增加飽腹感,並導致體重減輕,分別為5%和8%。

納曲酮 (Naltrexone)

另外也有將抗憂鬱藥作為肥胖治療的藥物,如納曲酮是促黑素皮質激素(POMC)神經元和安非他酮(bupropion,一種NA和DA再攝取抑製劑)中受體的拮抗劑。與這些藥物合用可減少食物攝入量和體重(體重減輕超過8%),和脂肪量(不改變飲食誘導的肥胖大鼠瘦體重)。其中一項研究還報告了這種組合可降低內臟脂肪組織重量。在這些藥物中添加胰島澱粉樣多肽(amylin,胰B細胞與胰島素共釋放的肽)似乎會產生更好的結果,這是由於黑素皮質素(MC)途徑的調節(增加了下視丘神經元中MC4受體的表達)。

托吡酯 (Topiramate)

另一方面,抗癲癇藥也能作為控制肥胖的藥物,托吡酯 (Topiramate)是一種抗癲癇藥,可作為AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)受體的拮抗劑,並積極調節γ-氨基丁酸(GABA)受體。托吡酯顯著誘導體重減輕,降低血糖,胰島素血症,胰島素抵抗和TG,同時增加飲食誘導的肥胖大鼠的脂聯素血漿濃度。托吡酯通過不完全了解的機制不會影響動脈壓或焦慮。但是,可能涉及抑制食物的攝入,抑制瘦素表達以及增加WAT和BAT中UCP-2和3表達。托吡酯是一種抗癲癇藥,可作為AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)受體的拮抗劑,並積極調節γ-氨基丁酸(GABA)受體。

利拉魯肽 (Liraglutide)

利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽1受體活化劑(GLP-1RA),最初被批准為抗糖尿病藥,最近又以更高劑量被用作抗肥胖藥,體重減輕了9%。利拉魯肽,通過增加GLP-1的表達,減少食物攝取和食慾和修改食物偏好,即,改善飲食和降低情緒飲食,這增加了重量降低的機率。利拉魯肽還可以減緩胃排空,一種有助於減少食物攝入的機制。此外,該藥物可對代謝產生更廣泛的影響,因為據描述GLP-1在人的成熟脂肪細胞中具有抗脂肪生成,抗脂生成和促脂分解的作用,並且在中樞神經系統(CNS)中具有活化GLP-1R的作用。

脂肪組織是一種複雜的器官,對全身生理機能有明顯的影響。脂肪組織的失調,是肥胖症以及相關疾病的關鍵因素。儘管可用於治療病的藥物數量有所增加,但血脂異常和肥胖症患病率仍在上升。脂肪組織失調最明顯就是出現血脂異常和肥胖症。確定了這些藥物對脂肪組織的調節以及臨床實驗結果,了解它們在代謝,炎症,動脈粥樣硬化,胰島素敏感性和脂肪形成所涉及的途徑調節之間的差異。可以讓我們對於這些問題找到新的解決方案,或是在已經使用的藥物之間進行調整與組合,讓我們對脂肪組織的異常有更好的治療與改善方式。

Drugs Involved in Dyslipidemia and Obesity Treatment: Focus on Adipose Tissue

參考文獻

Dias, S., Paredes, S., & Ribeiro, L. (2018). Drugs involved in dyslipidemia and obesity treatment: focus on adipose tissue. International journal of endocrinology, 2018.

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