神經幹細胞 (Neural stem cells, NSC) 具有自我更新能力以及分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞等多種功能。在哺乳動物大腦的整個生命週期中，海馬、腦室下區和嗅球中的 NSC 會產生新的神經元。由於嚴重受損的神經元不能在哺乳動物中再生，包括人類，所以神經再生對於維持正常的大腦功能至關重要。
神經再生的抑制會導致神經精神疾病的發生和進展，而這種抑制與環境壓力因素相結合，會導致重度憂鬱和癡呆。抑制神經再生的改善可改善憂鬱症狀和學習和記憶依年齡上升而下降。促進神經再生對於臨床使用的抗憂鬱藥的有效性很重要。因此，促進神經再生將是神經精神疾病的有效治療策略，並且需要發現促進神經再生而沒有副作用的化合物並闡明其作用機制。
麥角硫因 (Ergothioneine, ERG) 是一種天然存在的、食物來源的、親水性氨基酸和抗氧化劑。它存在於許多食物中，包括食用蘑菇。 麥角硫因在口服後通過OCTN1轉運蛋白高度分佈到大腦，並且已被證明可以促進小鼠海馬迴 (hippocampal dentate gyrus , DG) 的神經再生。
圖1. 麥角硫因可穿越血腦屏障產生多種效益。
在小鼠中，口服 麥角硫因會產生抗憂鬱樣作用並改善由 D-半乳糖引起的學習和記憶障礙。關於通過口服促進神經再生的親水性化合物知之甚少，因為據報導促進神經再生的化合物本質上大多是疏水性的。然而，由於其口服生物利用度和跨血腦屏障 (blood–brain barrier , BBB) 的滲透性低，口服給藥後它們的大腦分佈是有限的。過量服用這些化合物是誘導大腦功能改善所必需的；但是，長期過量服用白藜蘆醇和薑黃素會導致例如肝損傷等不良反應。
相比之下，麥角硫因是親水性的，它的配置受到麥角硫因特殊轉運蛋白OCTN1/SLC22A4 的高度控制。因此，即使長期使用，麥角硫因也有望安全地改善大腦功能。事實上，麥角硫因在口服後通過跨血腦屏障分佈到大腦，並在相對低的劑量下表現出抗憂鬱作用。研究證明，麥角硫因通過誘導bHLH (basic Helix-Loop-Helix) 轉錄因子 Math1 來促進神經元分化。
麥角硫因可以保護大腦免受氧化損傷和神經發炎，靶向神經退行性疾病的潛在病理，如粒線體功能障礙和毒性澱粉樣蛋白積累，甚至促進神經再生。沉默 OCTN1 阻止了 Neuro2a（小鼠神經母細胞瘤）細胞中的麥角硫因攝取，導致細胞增殖和分化減少，同時向下調控神經突標誌物 GAP43 並增加氧化壓力標誌物 HO-1 和SOX2。隨後證明麥角硫因誘導神經祖細胞分化神經球減少、神經元標記物 βIII-微管蛋白和分化激活因子基因 Math1 的向上調控都證明了這一點，同時沉默 OCTN1 消除了這些影響。
然而，麥角硫因誘導的神經元分化的機制仍不清楚。確定驅動麥角硫因誘導的神經元分化的機制可能會導致發現神經精神疾病的新治療靶點，因此Ishimoto等人試圖在研究中闡明這些機制。研究顯示這種分化是通過活化S6K1 和神經營養蛋白 4/5-TrkB 信號傳導所介導的，S6K1 過表達促進了人類神經幹細細胞的多巴胺神經元分化。給予麥角硫因 14 天的小鼠表現出海馬迴中麥角硫因的劑量依賴性增加，記憶力和學習能力增強，並且在劑量大於 20 mg/kg 時海馬迴齒狀回中的神經元棘增加。在培養的原代海馬神經元中，麥角硫因的給藥提高了 βIII-微管蛋白、突觸蛋白 I和神經營養因子 3 和 5 的表達，麥角硫因通過增加神經突和突觸形成來促進海馬神經元成熟。這也可能對使用 麥角硫因對抗神經退行性疾病有影響。事實上，正如小鼠模型研究所證明的那樣，麥角硫因促進神經元分化的能力可能是增強物體識別記憶和預防神經精神疾病（如憂鬱症）背後的機制。
圖2. 麥角硫因促使神經分化的過程。
麥角硫因對慢性睡眠不足和憂鬱症狀改善
慢性睡眠不足和憂鬱症狀都是神經退行性疾病的危險因素。此外，憂鬱症狀的治療可能會阻礙 阿茲海默症 (AD) 的病理進展。在憂鬱症小鼠模型中，口服麥角硫因表現出抗憂鬱樣作用，改善脾臟和體重。同樣，在導致睡眠異常和憂鬱社交迴避行為的重度憂鬱症大鼠模型中，在社交失敗壓力前 7 天口服麥角硫因可改善這些影響。研究團隊將麥角硫因對睡眠和憂鬱的有益影響歸因於腦幹和周圍神經系統周圍炎症的可能減少以及腦內氧化壓力的管理以及麥角硫因可能參與神經再生。
麥角硫因對癲癇症狀改善
另一種神經系統疾病癲癇，其特徵是大腦中異常的電介導活動導致反復發作，被發現會因小鼠模型大腦中 OCTN1 攝取高糖醇而加劇。然而，給這些小鼠服用麥角硫因會降低大腦中高糖醇的攝取（可能是通過麥角硫因的競爭性運輸），從而導致癲癇發作減少和動物存活時間延長。谷氨酸受體介導的興奮過度起著發作了關鍵作用，但研究表明，麥角硫因保護大鼠視網膜神經元免於N-甲基- d -天冬氨酸興奮性毒性。
葡萄糖失調，部分是由於關鍵酶的氧化損傷和粒線體功能障礙，是 AD 的主要組成部分。在大鼠嗜鉻細胞瘤細胞中高血糖誘導的細胞毒性後，麥角硫因通過減少 ROS、蛋白質羰基和晚期糖基化終產物的形成以及抑制 NF-κB 活化來恢復細胞活力。在高血糖條件下，對人腦內皮細胞進行 麥角硫因給藥觀察到類似的挽救。此外，在小鼠中施用 β-半乳糖引發學習和記憶缺陷，但對動物施用麥角硫因不僅顯著提高了兩項任務的表現，而且還減少了海馬中 β-澱粉樣蛋白的積累和大腦中的脂質過氧化。
麥角硫因對神經退化性疾病的治療
血液 麥角硫因下降不僅見於 PD 和 MCI 受試者，也見於血管性癡呆。事實上，血管內皮通過維持血腦屏障通透性和腦血流量在腦功能中起著關鍵作用，而該系統的功能障礙會加重許多神經退行性疾病。向人腦微血管內皮細胞施用麥角硫因通過防止氧化壓力和增強抗氧化酶的表達來防止連苯三酚、黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶或高葡萄糖誘導的細胞死亡，同時降低 NADPH 氧化酶 1 (NOX1) 的表達。在糖尿病大鼠模型中，這些相同的壓力因素會損害乙酰膽鹼誘導的腦基底動脈鬆弛，但是麥角硫因劑量依賴性地減少了這種鬆弛損害。膽固醇氧化產物，7-酮膽固醇（7KC），在AD患者[皮質組織升高123 ]和其它神經變性病症。在人腦內皮細胞中，7KC 誘導促炎基因和環氧合酶-2 的表達，但用麥角硫因治療降低了 7KC 誘導的 IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα 和 COX-2 的表達。
麥角硫因對神經變性有益的證據來自細胞培養和動物模型，許多抗氧化和其他治療性效果已在動物實驗中顯示出前景，麥角硫具有克服跨血腦屏障的優勢，目前也有國外正在進行中的臨床實驗期對人類神經系統疾病產生直接助益。
ETthioneine, recent developments
參考文獻
Cheah, I. K., & Halliwell, B. (2021). ETthioneine, recent developments. Redox Biology, 42, 101868.
Ishimoto, T., Masuo, Y., Kato, Y., & Nakamichi, N. (2019). ETthioneine-induced neuronal differentiation is mediated through activation of S6K1 and neurotrophin 4/5-TrkB signaling in murine neural stem cells. Cellular signalling, 53, 269-280.
