超越益生菌以及益生元的一步——後生元

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相信許多人都對益生菌這個名詞耳熟能詳,簡而言之是在腸道中對人體有益的菌種。而益生元 (Prebiotics),又被稱為益生質、益菌元、益菌生,是天然食物中不易被人體酵素消化的多糖成分,但可被大腸中的益生菌(Probiotics)利用於菌群生長擴張以及代謝成低聚糖。近年因為半乳寡糖益生元存在於母乳中,也廣泛的被大眾所注意且利用,被稱為「母乳益生元」。

它具有激活體內益生菌增殖、抑制有害菌,激發細胞活力、增強人體免疫力的健康作用。主要存在於母乳、蜂蜜及大豆、洋蔥、大蒜等30000多種植物中。包括各種寡糖類物質(Oligosaccharides)或稱低聚糖(由2~10個分子單糖組成)。更概括的說法是功能性低聚糖。半乳寡糖(GOS) 成功被開發至第二代,無副作用很常被利用在嬰兒配方奶粉中。

益生元

後生元則是益生菌分泌物或菌體片段,可能具有與益生菌發揮相似的功能,能積極的產生人體生理反應,並恢復腸道穩定的能力。

後生元

How Bacteria Rule Over Your Body – The Microbiome

各名詞的定義

益生菌(Probiotics):對人體有益的微生物,如乳酸桿菌 (Lactobacillus)。

益生元 (Prebiotics):有助於益生菌生長的物質,如半乳寡糖(Galactooligosaccharides , GOS)。

合生元 (Synbiotics):益生菌與益生元的組合。

後生元 (Postbiotics):萃取益生菌的部分結構或分泌物,如布拉氏酵母菌 (S. boulardii)的上清液;乳酸桿菌菌株產生的胞外多醣 (exopolysaccharides, EPS);短鏈脂肪酸 (Short-chain fatty acids , SCFA)等。

圖1. 後生元的種類以及功能簡介。

益生菌後生元功能
乳酸桿菌屬(Lactobacillus)培養物產生的上清液阻止大腸桿菌菌株侵入腸細胞。
乳酸桿菌屬(Lactobacillus)β-葡聚醣β-glucans (EPS)與巨噬細胞表面的 Dectin-1 受體相互作用並活化它們。增加胃腸道中類胡蘿蔔素(具有抗氧化和抗炎特性的化合物)的生物利用度和吸收。此外,局部應用的 β-葡聚醣(以乳膏的形式)可以幫助患有異位性皮膚炎的患者,通過減少惡化的次數和嚴重程度(p = 0.038),同時保持良好的安全性。
乳酸桿菌屬(Lactobacillus)細菌脂磷壁酸 (LTA)人類 β-防禦素(β-defensin)和導管素( cathelicidin)的誘導釋放。刺激皮膚肥大細胞對某些細菌和病毒感染的反應。
植物乳桿菌 (Lactobacillus plantarum)培養物產生的上清液與腸道吸收表面的增加和腸道病原體數量的減少有關。腸黏膜中炎症標誌物(IL-1β 和 TNF-α)的濃度降低(p < 0.05)。
植物乳桿菌 (Lactobacillus plantarum)胞外多醣 (Exopolysaccharides, EPS)誘導一氧化氮 (NO) 分泌並增強體外模型中巨噬細胞的吞噬能力。這種 EPS 還增加了腸黏膜中的 IgA 濃度 ( p < 0.05) 並刺激淋巴細胞增殖 ( p < 0.01)。
植物乳桿菌 (Lactobacillus plantarum)穀胱甘肽過氧化物酶 (GPx)在體外具有強大的抗氧化特性。
乾酪乳桿菌 (Lactobacillus casei)培養物產生的上清液減少促炎性腫瘤壞死因子 α (TNF-α)以及增加抗炎和抗氧化作用白細胞介素 10 (IL-10)的表現。 防止結腸癌細胞的侵襲。
乾酪乳桿菌 (Lactobacillus casei)胞外多醣 (Exopolysaccharides, EPS)作為佐劑提高了口蹄疫疫苗的有效性。
副乾酪乳桿菌 (Lactobacillus paracasei)細菌裂解物 (BLs)減輕乾眼症的症狀。
嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)培養物產生的上清液減少促炎性腫瘤壞死因子 α (TNF-α)以及增加抗發炎和抗氧化作用白細胞介素 10 (IL-10)的表現。
嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)維生素 B12維生素 B12 和葉酸血清水平升高 ( p < 0.05) 和貧血患病率降低 ( p < 0.01)相關。
瑞士乳桿菌 (Lactobacillus helveticus)醣醛酸Uronic acid (EPS)具有抗氧化潛力,也是綠茶抗氧化特性的原因。
瑞士乳桿菌CD6 (Lactobacillus helveticus CD6)細菌葉酸鹽 (bacterial foliate)葉酸在 DNA 合成、修復和甲基化中起重要作用,並具有抗氧化活性。
克非氏乳桿菌(Lactobacillus kefiranofaciens)克非蘭Kefiran (EPS)延遲了動脈粥樣硬化的發展(p < 0.05)。防止攝入過多膽固醇的大鼠血壓升高並穩定血糖水平。
鼠李糖乳桿菌 (Lactobacillus rhamnosus GG, LGG)培養物產生的上清液防止結腸癌細胞的侵襲。
發酵榴蓮果實中分離出的乳酸桿菌菌株胞外多醣 (Exopolysaccharides, EPS)具有抗菌和抗氧化特性。
轉基因乳桿菌菌株合成 SOD 或過氧化氫酶克羅恩病 (Crohn’s disease)小鼠模型中,在緩解症狀方面表現出優於未經修飾的相應菌株。
雙歧桿菌(Bifidobacterium)培養物產生的上清液阻止大腸桿菌菌株侵入腸細胞。
雙歧桿菌(Bifidobacterium)細菌脂磷壁酸 (LTA)刺激皮膚肥大細胞對某些細菌和病毒感染的反應。
醋桿菌屬(Acetobacter)醋酸鹽 acetate (SCFA)與胰島素敏感性的增加和體內體脂肪的減少有關,這可能是由於 GLP-1 水平的增加。可直接調節中樞神經系統的食慾。增加對腸出血性大腸桿菌 O157:H7 感染的抵抗力。
丙酸桿菌 (Propionibacterium)丙酸鹽 Propionate (SCFA)肝臟糖質新生的主要底物之一。除了在碳水化合物代謝中的作用外,丙酸鹽還具有類似他汀類藥物的作用,抑制膽固醇合成途徑。顯示出與丁酸鹽相當的體內抗炎活性作用。
丁酸梭菌(Clostridium butyricum)丁酸鹽 Butyrate (SCFA)更新腸上皮,還可以通過不完全抑制組蛋白脫乙酰酶來調節基因表達。丁酸鹽抑制 NF-κB1 轉錄因子活性及其細胞內途徑,顯示出免疫抑製作用增加食物耐受性。
革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌細菌裂解物 (BLs)BL 減少兒童哮喘發作和成人慢性阻塞性肺病。BLs 還可以減少過敏性鼻炎發作的頻率並減輕異位性皮膚炎的症狀。
布拉氏酵母菌 (Saccharomyces boulardii)培養物產生的上清液布拉氏酵母菌上清液顯示出抗炎和抗氧化活性,並且可以加速傷口癒合和腸道屏障的再生。
啤酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae)培養物產生的上清液逆轉了由壓力刺激引起的腸道蠕動紊亂狀態。

表格1. 益生菌與後生元的關聯性以及功能分析。

居住在人體中的微生物、它們的基因組和代謝物以及它們生活的環境的集合稱為微生物群。作為微生物組一部分的微生物可以從與外部環境持續接觸的所有區域(例如皮膚、上呼吸道或泌尿生殖道)中分離出來。

然而,它們在腸胃道中含量最高。我們與腸道微生物群的相互依賴關係是在出生後的前三年建立的。人體為棲息的微生物提供了一個穩定、營養豐富的環境,作為回報,人體會獲得許多好處。

這些好處包括刺激免疫系統、改善食物的消化和吸收、減少病原菌群的生長以及維持腸道屏障的完整性。由於腸道中產生的物質分佈全身,微生物群與胃腸道之間相互作用的這些有益影響不僅可以在局部觀察到,還可以在遠處器官中觀察到。這種現象稱為腸-器官軸,可以區分成腸-腦、腸-皮膚、腸-肺等軸。

從經產期開始,有幾個因素會影響微生物群的組成,包括母體腸道微生物群的組成、分娩方式和母親食用的食物類型、抗生素治療和壓力。此外,許多研究表明,腸道微生物群的失衡會導致過敏或自身免疫性疾病(例如,炎症性腸病、一型糖尿病等)、癌症和精神疾病的發生。因此,影響微生物群組成以及患者健康的治療策略和藥劑越來越受歡迎。

目前可以通過三種主要方式調節微生物群,即使用益生元、益生菌、合生元或後生元。益生元被微生物當作食物,同時對宿主的健康產生有益的影響。目前可用的益生元包括人乳寡糖 (HMO)、乳果糖和菊粉衍生物 (inulin derivatives)。而益生菌則是選擇性地將有益微生物輸送到胃腸道來直接影響腸道微生物群。根據 2002 年世界衛生組織 (WHO) 的定義,益生菌是適量服用的活微生物,對宿主健康有積極影響。

在臨床實踐中,最常用的益生菌是乳酸桿菌屬的細菌,雙歧桿菌和鏈球菌,以及啤酒酵母。儘管多項分析證實了益生菌在各種疾病包括急性胃腸道感染和炎症性腸病中的臨床有效性,但個別報告正日益削弱其有效性和安全性,尤其是在高危患者中。因此,人們對一組替代製劑的興趣越來越大:後生元。

後生元基於以下概念:微生物群的有益作用是由各種代謝物的分泌介導的。後生元包括由微生物的代謝活動釋放或產生的任何物質,這些物質直接或間接地對宿主發揮有益作用。假設後生元包括所有細菌或真菌來源的物質,這些物質對宿主有益,不符合益生菌的定義,並且不完全是益生元性質的。

儘管後生元不含活微生物,但它們通過具有益生菌特徵的類似機制顯示出有益的健康效果,同時最大限度地減少與攝入相關的風險。因此,像益生元一樣,後生元似乎沒有嚴重的副作用,同時保持與益生菌相似的有效性,儘管目前沒有直接比較屬於這兩組物質的研究。

2. 目前可用的後生元

2.1. 無細胞上清液

直接從細胞培養物中獲得含有由細菌和酵母分泌到周圍液體中的生物活性代謝物的無細胞上清液。培養後將微生物離心,然後去除。最後,過濾所得混合物以確保無菌。

從不同微生物的培養物產生的上清液顯示出不同的活性。嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)和乾酪乳桿菌 (Lactobacillus casei)上清液通過減少促炎性腫瘤壞死因子 α (TNF-α) 細胞因子的分泌和增加抗炎細胞因子的分泌,對腸上皮細胞、巨噬細胞和中性粒細胞具有抗炎和抗氧化作用白細胞介素 10 (IL-10)。

同時,來自乾酪乳桿菌(L. casei)和鼠李糖乳桿菌 (Lactobacillus rhamnosus GG, LGG)培養物的上清液可以防止結腸癌細胞的侵襲。由於無細胞上清液可以減少體內氧化應激並提供直接的抗腫瘤活性,它們可能在臨床上用於預防癌症。

來自乳酸桿菌屬(Lactobacillus)和雙歧桿菌(Bifidobacterium)屬細菌培養物的上清液最近也被證明通過在體外阻止大腸桿菌菌株侵入腸細胞而顯示出抗菌活性。雖然這些抗菌特性可能是由於抑制病原菌株的黏附(由於競爭受體位點),但細胞上清液也可能對腸道環境、細胞屏障和保護基因的表達產生局部影響。因此,無細胞細菌上清液是很有前途的抗感染劑,例如用於治療腹瀉。

植物乳桿菌 (Lactobacillus plantarum)上清液對腸道屏障的成熟和形態結構有積極影響。在羔羊生命早期給予這些上清液與腸道吸收表面的增加和腸道病原體數量的減少有關。腸黏膜中炎症標誌物(IL-1β 和 TNF-α)的濃度也降低(p < 0.05)。

還有證據表明源自酵母培養物的上清液具有有益作用。特別是,來自啤酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae)和布拉氏酵母菌 (Saccharomyces boulardii)的上清液逆轉了由壓力刺激引起的腸道蠕動紊亂狀態。布拉氏酵母菌上清液也顯示出抗炎和抗氧化活性,類似於細菌細胞上清液,並且可以加速傷口癒合和腸道屏障的再生。

2.2. 胞外多醣 (Exopolysaccharides, EPS)

在微生物的生長過程中,會產生具有不同化學性質的生物聚合物。這些生物聚合物可以釋放到細菌細胞壁外,形成一組異質的物質,稱為胞外多醣 (EPS)。EPS 目前在食品工業中用作穩定劑、乳化劑和水結合劑,儘管它們的生物學功能尚不完全清楚。儘管如此,EPS 在醫藥產品和功能性食品中的使用最近引起了人們的興趣。

EPS 可能通過與樹突狀細胞 (DC) 和巨噬細胞相互作用並增強 T 和 NK 淋巴細胞的增殖來調節免疫反應。從植物乳桿菌的產物豆腐中分離出的 EPS 可誘導一氧化氮 (NO) 分泌並增強體外模型中巨噬細胞的吞噬能力。這種 EPS 還增加了腸黏膜中的 IgA 濃度 ( p < 0.05) 並刺激淋巴細胞增殖 ( p < 0.01)。同時,使用源自乾酪乳桿菌的 EPS 作為佐劑提高了口蹄疫疫苗的有效性。

從發酵榴蓮果實中分離出的乳酸桿菌菌株產生的一些 EPS具有抗菌和抗氧化特性。研究表明,結合鐵離子的能力可以解釋從瑞士乳桿菌 (Lactobacillus helveticus)中獲得的稱為醣醛酸(uronic acid)的 EPS 具有抗氧化潛力,特別的是,它也是綠茶抗氧化特性的原因。

EPS 還可以通過抑制膽固醇吸收對脂質代謝產生積極影響。事實上,在臨床動物(兔)模型中,克非蘭Kefiran(一種由克非氏乳桿菌Lactobacillus kefiranofaciens產生的 EPS )的消耗延遲了動脈粥樣硬化的發展(p < 0.05)。Kefiran 還可以防止攝入過多膽固醇的大鼠血壓升高並穩定血糖水平。因此,諸如Kefiran之類的 EPS 是預防心血管疾病的潛在候選者。

β-葡聚醣(β-glucans)是另一類 EPS,可以與巨噬細胞表面的 Dectin-1 受體相互作用並活化它們。因此,β-葡聚醣可以增強針對細菌、病毒、寄生蟲和癌細胞的細胞免疫反應。

β-葡聚醣也可能對益生菌的功效產生積極影響,例如,通過促進乳酸桿菌黏附到腸上皮。它們還可以增加胃腸道中類胡蘿蔔素(具有抗氧化和抗炎特性的化合物)的生物利用度和吸收。此外,局部應用的 β-葡聚醣(以乳膏的形式)可以幫助患有異位性皮膚炎的患者,通過減少惡化的次數和嚴重程度(p = 0.038),同時保持良好的安全性。

2.3. 酵素

微生物已經進化出針對活性氧 (ROS) 有害影響的防禦機制,活性氧 (ROS) 會破壞脂質、蛋白質、碳水化合物和核酸。特別是,抗氧化酶,如穀胱甘肽過氧化物酶 (GPx)、過氧化物歧化酶 (SOD)、過氧化氫酶和 NADH 氧化酶,在對抗 ROS 中起著關鍵作用。

事實上,發現兩種發酵乳桿菌菌株具有高含量的 GPx,後來被證明在體外具有強大的抗氧化特性。Izuddin 等人進行的研究證明了源自植物乳桿菌的後生元的抗氧化特性。

由於血清中 GPx 濃度的增加,觀察到了這種效果(p < 0.05)。此外,在克羅恩病 (Crohn’s disease)小鼠模型中,合成 SOD 或過氧化氫酶的轉基因乳桿菌菌株在緩解症狀方面表現出優於未經修飾的相應菌株。

此外,在炎症性腸病小鼠模型中,具有增加的過氧化氫酶活性的乳酸桿菌菌株比產生 SOD 的相同細菌菌株更有效地緩解炎症(與對照組相比,這兩種菌株都降低了體溫,p < 0.05)。該試驗表明,乳酸桿菌的抗炎活性菌株取決於每個菌株的抗氧化酶表達。此外,基因修飾的乳酸乳桿菌表達過氧化氫酶被證明可以預防小鼠的化學誘導結腸癌。但目前缺乏關於在體內使用單一抗氧化酶的數據。

2.4. 細胞壁碎片

細菌細胞壁的許多成分具有免疫原性(即引發專一性免疫反應),包括細菌脂磷壁酸 (LTA)。LTA 存在於革蘭氏陽性菌的細胞壁中,可以自發釋放到環境中。

儘管 LTA 已被證明具有免疫刺激作用,但關於其活性的數據尚不明確。一些報告表明,LTA 會減少 IL-12 的產生並誘導具有免疫調節活性的細胞因子(例如,IL-10)的產生。研究已經表明 LTA 不會減輕炎症過程,實際上會對腸道組織造成損害。

LTA 在皮膚病中的應用爭議較小。LTA 的局部應用增強了非專一性防禦機制,導致抗感染肽的釋放,包括人類 β-防禦素(β-defensin)和導管素( cathelicidin)。事實上,產生大量 LTA 的乳桿菌屬和雙歧桿菌屬細菌會刺激皮膚肥大細胞對某些細菌和病毒感染的反應。

該項數據表明 LTA 可用於治療多種皮膚感染。基於其抗炎和抗癌活性,LTA 可能具有更廣泛的用途。儘管有這些有益的活動,但 LTA 可能會對生物體產生副作用並引起過度的炎症反應。因此,有必要對 LTA 進行進一步的安全評估。

2.5. 短鏈脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids)

短鏈脂肪酸 (SCFA) 是植物多醣被腸道微生物群發酵的產物。眾所周知的 SCFA 包括乙酸、丙酸和丁酸,它們可以形成相應的脂肪酸鹽(即乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽)。

丁酸鹽(Butyrate)是腸細胞最重要的能量來源之一,因為它有助於更新腸上皮,還可以通過不完全抑制組蛋白脫乙酰酶來調節基因表達。丁酸鹽還顯示出免疫抑製作用。例如,丁酸鹽已被證明通過增加免疫抑制細胞因子(例如一型干擾素 IFNs、IL-10、TGF-β)的表達和下調幾種細胞因子和促炎受體(例如,toll like receptor, (TLR)2/4、Caspase-1、NLRP3、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-25、MAPK)來誘導食物耐受性。

丁酸鹽的這些免疫抑製作用是由於抑制 NF-κB1 轉錄因子活性及其細胞內途徑。相對於接受安慰劑的患者,丁酸鹽直腸給藥導致潰瘍性結腸炎患者大腸炎症變化的顯著消退。

在小鼠動脈粥樣硬化模型中,腸道內定植可產生大量丁酸鹽的Roseburia infantrys可抑制動脈粥樣硬化。同一項研究還指出,血清和主動脈中的內毒素血症(可能由腸屏障封閉引起)和炎症標誌物(包括脂多醣和 TNF-α)顯著減少。值得強調的是,三丁酸甘油酯 (Tributyrin)的腸道給藥會產生與上述試驗部分觀察到的類似效果,這意味著R. infantis 的有益效果至少部分由丁酸鹽介導。

就其潛在機製而言,SCFA 可以通過刺激 G 蛋白偶聯受體 (GPCR) 和胰高血糖素樣肽 1 (GLP-1) 的分泌來影響能量管理。事實上,血清和糞便醋酸鹽 (fecal acetate)的增加與胰島素敏感性的增加和體內體脂肪的減少有關,這可能是由於 GLP-1 水平的增加。

醋酸鹽還可以直接調節中樞神經系統的食慾,表明其在預防心血管疾病方面的潛在應用。此外,使用高醋酸鹽飲食可顯著提高小鼠模型對腸出血性大腸桿菌 O157:H7 感染的抵抗力。這種現象很可能是由於醋酸鹽在腸道屏障上的密封特性,可防止致命毒素進入全身循環。

丙酸鹽 (Propionate)是另一種 SCFA,它是肝臟糖質新生的主要底物之一。除了在碳水化合物代謝中的作用外,丙酸鹽還具有類似他汀類藥物的作用,抑制膽固醇合成途徑。丙酸鹽還顯示出與丁酸鹽相當的體內抗炎活性作用。

目前正在進行許多關於 SCFAs 在醫學中的治療用途的研究。例如,最近的一份報告表明,SCFA 可以在動物模型多發性硬化症期間大腦中緩解炎症和脫髓鞘的症狀。

2.6. 細菌裂解物

細菌裂解物 (BLs) 是通過化學或機械降解環境中常見的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌獲得的。它們的臨床應用基於腸-肺軸的概念,即腸道免疫系統和呼吸系統之間的功能聯繫。

研究表明,口服凍乾 BLs 到達小腸​​的派伊爾集結 (Peyer’s patches),在那裡刺激 DCs,隨後活化 T 和 B 淋巴細胞。成熟的淋巴細胞遷移到呼吸道的黏膜,最初會刺激先天免疫系統並促進 IgA 分泌。

事實上BLs 使用的安全性已在許多針對各種疾病的臨床研究中得到證實,包括兒童復發性上呼吸道感染。高度發達國家感染率下降與過敏性疾病增加之間存在因果關係,這可能是由於所謂的衛生假說。因此,在微生物暴露不足的情況下,使用模擬細菌存在的 BLs 來刺激免疫系統是一個有吸引力的選擇。

2018 年一項包括 4800 多名兒童的分析顯示,與對照組相比,接受市售 BL 製劑的兒童呼吸道感染的發生率顯著降低。同樣,2020 年的系統評價證明了 BL 附加療法在減少兒童喘息發作和哮喘發作頻率方面的有效性(p< 0.001 對於兩個端點)。

感染預防是 BL 對減少兒童哮喘發作和成人慢性阻塞性肺病,具有積極作用的一個原因,但不是唯一原因。BLs 還可以減少過敏性鼻炎發作的頻率並減輕異位性皮膚炎的症狀。最後,攝取熱滅活的副乾酪乳桿菌 (Lactobacillus paracasei)可能有助於減輕乾眼症的症狀,乾眼症主要是由於長期重複暴露於 LED 屏幕發出的藍光而引起的。

2.7. 腸道微生物群產生的代謝物

腸道微生物群產生一系列分子,包括維生素、酚類衍生代謝物和芳香族氨基酸。由於高生物利用度、抗氧化特性和信號傳遞特性,這些物質被認為是宿主-微生物組串連的重要貢獻者。

已經證明原位產生的細菌葉酸鹽 (bacterial foliate)可以在結腸中被吸收並結合到宿主的組織中。葉酸在 DNA 合成、修復和甲基化中起重要作用,也被認為是一種抗氧化劑。因此,腸道產生的葉酸可能發揮全身功能。據報導,與對照組相比,強制進行葉酸食品強化的國家的公民患中風的風險較低(RR,0.85;p = 0.004)。

對結直腸癌風險的影響呈 U 型關係,最佳葉酸狀態尚未確定。然而腸道細菌產生葉酸的問題及其在維持最佳葉酸狀態方面的潛在臨床應用值得進一步考慮。在體外,產生葉酸的瑞士乳桿菌CD6 (Lactobacillus helveticus CD6)和該菌株的細胞內提取物均顯示出抗氧化活性。

幾種細菌菌株已被證明可以從頭合成維生素 B12。在酸奶基質中補充嗜酸乳桿菌與維生素 B12 和葉酸血清水平升高 ( p < 0.05) 和貧血患病率降低 ( p < 0.01)相關。

維生素 K 是合成凝血因子所需的輔助因子。雖然微生物組對維生素 K 資源的貢獻已經確定,但體內生產的維生素 K 似乎具有基礎機制。人體腸道中的維生素 K 濃度與微生物組結構有關。然而它並沒有導致炎症生物標誌物(IL-6 和 TNF-α;兩者p > 0.05)的改變。

假定腸道微生物群積極參與芳香族氨基酸 (AAA) 代謝。AAA 作為生物活性分子,可作用於遠處器官,如腎臟、大腦和心血管系統。例如,腸道微生物群代謝的基因改造能夠控制硫酸吲哚酚的血漿水平。硫酸吲哚酚有助於慢性腎臟疾病的進展,這意味著靶向 AAA 代謝在腎臟疾病中可能發揮作用。

膳食多酚 (polyphenols)與腸道微生物群之間的相互作用引起了廣泛關注。多酚調節結構並同時被腸道微生物群代謝。宿主對飲食干預的反應可能不同,這一觀察形成了開發稱為“代謝型 (metabotype)”的術語的基礎。代謝分型研究代謝表型和腸道微生物組衍生代謝物之間的關係,這些代謝物表徵母體化合物的代謝,從而為開發“個性化營養”提供了基本原理。

源自膳食多酚的後生元包括,即尿石素 A (UA)、雌馬酚和 8-異戊二烯基柚皮素 (8-PN)。用 UA 治療 10 週的小鼠體重比對照組少 23.5%。除了抗肥胖作用外,UA 還以統計學顯著的方式改善了胰島素抵抗評分 (HOMA-IR) ( p < 0.001)。

第一項人體試驗證明了口服 UA 的安全性,以及脂肪酸氧化率、全身線粒體健康和血清酰基肉鹼濃度的改善 ( p < 0.05)。日本中年女性補充雌馬酚一年後動脈僵硬度降低(p< 0.001) 和脂質參數升高(HDL、LDL 和總膽固醇濃度—p < 0.01)。此外,持續一年的雌馬酚攝入導致絕經後婦女全身骨礦物質密度顯著增加(1.040 g/cm 2與 0.994 g/cm 2;p = 0.015)。

3. 後生元作用的潛在機制

由於歸類為後生元的物質的高度異質性和研究的框架有限,總結了後生元特徵的最重要的作用機制。應該強調的是,目前沒有足夠的數據來全面了解後生元的複雜影響。然而,後生元可能對人體產生多效作用。

3.1. 免疫調節作用

腸道微生物組的免疫調節作用早已被提出。例如,丁酸鹽(一種 SCFA)誘導腸道中調節性 T 細胞(Tregs)的分化。此外,丙酸鹽(另一種 SCFA)可促進外周 Treg 的形成。從凝結芽孢桿菌培養物中分離出的各種益生元成分(上清液、細胞壁碎片)也能誘導抗炎細胞因子的產生並促進 T 輔助 (Th)2 依賴性免疫反應。此外,許多體外實驗表明,來自短雙歧桿菌的上清液培養誘導 DC 的成熟和存活,從而增加 IL-10 的分泌並抑制 TNF-α 的分泌。這些特性可能是限制 Th1 介導的反應和增強 Th2 介導的反應的原因,正如在易患特應性(Atopy, 遺傳性過敏)疾病的人群中經常觀察到的那樣。在小鼠模型中,與對照相比,來自嗜熱鏈球菌 (treptococcus thermophilus)的益生元增強了腸系膜淋巴結中的 Th1 淋巴細胞反應 ( p < 0.05)。

3.2. 抗腫瘤作用

由於炎症與致癌作用密不可分,任何抑制炎症的物質也可能具有抗癌潛力。事實上,SCFA 丙酸鹽(由freudenreichii 丙酸桿菌產生)顯示出選擇性誘導胃癌細胞凋亡。SCFA 還通過表觀遺傳修飾影響癌基因和抑制基因的調節。鼠李糖乳桿菌上清液增加了 ZO-1 表達(負責細胞之間緊密連接的正確結構和細胞粘附)並降低 MMP-9 表達(有助於降解細胞間基質,從而促進癌細胞滲透)[ 10 ]。事實上,暴露於環境中引起的 ZO-1 和 MMP-9 水平的變化在體外模型中,鼠李糖乳桿菌上清液有助於減少結腸直腸腫瘤細胞侵襲 ( p = 0.01)。

3.3. 感染預防

一些後生元可以通過封閉腸道屏障、與某些病原菌所需的受體競爭性結合、改變宿主基因的表達或調節局部環境來產生直接的抗菌作用。在臨床前模型中,後生元和益生菌相結合有效地預防了輪狀病毒相關的腹瀉。此外,隨機一群孩子中進行的臨床試驗中年齡12-48個月表明,每天攝入含產品副乾酪乳桿菌導致的腹瀉,急性腸胃炎,咽炎,喉炎,和氣管炎的發病率降低。丁酸鹽(一種 SCFA)被發現輔助腸上皮的再生。同時,從最常見的益生菌菌株之一鼠李糖乳桿菌中獲得的上清液有助於保護人類腸道平滑肌細胞免受損傷。與對照組相比,在兒童中使用細菌裂解物與呼吸道感染的顯著減少有關(MD = -2.33;p < 0.00001)。

3.4. 抗動脈粥樣硬化作用

後生元也可能在脂質代謝中發揮作用,並可以降低心血管事件的風險。例如,SCFA 丙酸鹽可以抑制膽固醇前體的凝聚,導致他汀類藥物的作用。Kefiran 還具有抗動脈粥樣硬化特性,這可能是由於減少炎症、防止巨噬細胞中膽固醇積累和降低脂質濃度。此外,在肥胖小鼠模型中,發現乳酸桿菌BL 可降低甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的水平,同時增加有益的高密度脂蛋白膽固醇水平。破碎乳桿菌的這種有益作用脂質譜中的細菌是由過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR)α 的激活引起的,PPAR 也是貝特類降脂藥物的治療靶點。此外,丙酸鹽刺激人結腸細胞中肽 YY 和 GLP-1 的釋放,並導致體內總脂肪含量 ( p = 0.027) 和肝細胞內脂質含量 ( p = 0.038)顯著減少。

3.5. 自噬

自噬是一種體內平衡機制,通過它可以清除受損的細胞器和蛋白質。這種自我降解過程可以作為對各種壓力刺激的反應,包括營養壓力。細胞內受體 NOD1 檢測細菌肽聚醣並促進自噬和炎症信號傳導。歐文等人揭示這種效應是由外膜囊泡介導的 – 所有革蘭氏陰性細菌自然脫落的球形膜結構作為其體外和體內正常生長的一部分。

包含後生元的發酵乳桿菌觸發肝細胞HepG2中的自噬。發酵乳桿菌的自噬誘導潛力在藥理學誘導的肝毒性中顯示出保護作用。粒線體自噬是對受損粒線體的特異性自噬消除。在人類中,尿石素 A 抑制粒線體自噬,因此可以預防或延緩與年齡相關的肌肉健康下降的發展。

3.6. 加速傷口癒合

催產素是一種多向神經肽,在分娩過程中刺激子宮收縮、調節行為和建立情感紐帶方面起著主導作用。此外,催產素可以刺激和加速傷口癒合。通過對羅伊氏乳桿菌進行超音波處理獲得的 BL 的施用,增加了下丘腦腦室周圍核中產生催產素的細胞數量,導致動物模型血清中催產素濃度升高 ( p < 0.001)。通過比較在動物和人類模型中施用羅伊氏乳桿菌的結果,使用 BLs 足以獲得令人滿意的安全性。

4. 臨床效用

4.1. 生產技術

細菌培養和益生菌的生產在本質上有些不可預測。劑量標準化問題是益生菌生產中的一個重要問題,但在後生元的情況下不存在。從經濟角度來看,與益生菌相比,後生元的好處包括更長的保質期、更容易儲存、運輸以及減少保持低溫的需要。與益生菌相比,使用重複的生產過程和更精確的定量控制的可能性(BL 除外)是後生元的額外優勢。

4.2. 使用安全

在討論治療益處時,應注意後生元在安全性方面優於益生菌。後生元無疑的優勢是繞過了獲得抗生素抗性基因和細菌毒素的問題,這些問題在使用益生菌時可能在體內發生。益生元消除了接觸活微生物的需要,這對於免疫系統不成熟和腸道屏障滲漏的兒童尤其重要。

4.3. 功能性食品

功能性食品可以定義為除了營養價值外還具有額外健康益處的膳食項目。通過添加新的(例如益生菌或後生元)或已經存在的成分來提供功能性食品的生理利潤。益生元良好的安全性使其成為用於功能性食品的合理候選者。在討論後生元的臨床應用時,不能忽視半乳糖基乳糖(3′-GL),它是由人乳寡糖(HMO)發酵形成的,因此可以歸類為後生元。

除了免疫調節活性外,3′-GL 還具有天然抗炎特性並改善腸道屏障完整性。由於細菌及其碎片和代謝物會通過母乳傳遞給嬰兒,因此這種複雜的混合物顯然不能被單一物質所取代。然而,將益生元、後生元和 HMO 組合成一種製劑是繪製天然母乳成分和特性的誘人概念。

此外,功能性食品可以富含益生元,以增加宿主的免疫活性。例如,發酵乳的無細胞部分可防止小鼠模型中的沙門氏菌感染。值得一提的是,上述研究中使用的後生元的有效性對於實驗室和工業規模生產的製劑是等效的。

來自短雙歧桿菌 (B. breve)和嗜熱鏈球菌 (Streptococcus thermophilus)的後生元目前用於生產功能性食品(特別是無乳糖牛奶),並在隨機臨床試驗中評估了它們的功效。例如,短雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌對於有陽性特應性病史(Atopy, 遺傳性過敏)的兒童,在出生後的最初幾個月,後生元可降低提示食物或吸入過敏症狀的發生率,並且在停用該製劑後效果仍然存在。使用上述後生元還與嬰兒急性腹瀉的輕度病程有關。值得注意的是,嗜熱鏈球菌的活性代謝物之一是上述 3′-GL。

4.4. 用於過敏性疾病

後生元被認為可能是過敏性疾病的可行治療選擇,因為它們可以恢復 Th1/Th2 介導的免疫反應的平衡並支持免疫系統的成熟。事實上,現有數據支持使用後生元預防兒童哮喘/喘息加重。此外,異位性皮膚炎症狀的嚴重程度與腸道中產生丁酸鹽的細菌數量成反比,口服 BLs 與兒童異位性皮膚炎治療效果更好有關。最後,後生元可能對食物過敏產生有益影響。一項針對 200 多名兒童的臨床研究表明,富含產生丁酸鹽的細菌微生物群的存在與牛奶過敏的早期解決有關。

5. 未來的臨床應用

後生元在免疫系統的成熟中起著至關重要的作用,影響屏障的緊密性和腸道生態系統,並間接塑造微生物群的結構。因此,後生元可用於治療或預防許多疾病實體,包括尚未發現有效病因治療的疾病實體(例如,阿爾茨海默病、炎症性腸病或多發性硬化症)。事實上,旨在改變患有上述疾病的患者的微生物群的臨床試驗目前正在進行中,初步結果很有希望。

益生元可能對嬰兒特別有用,因為生命的頭幾個月對於形成適當的微生物群結構至關重要。隨著微生物群“成熟”到大約三歲,任何異常都可能導致短期和長期後果(例如,分別為壞死性小腸結腸炎和哮喘)。為形成正確的微生物群創造適當的環境對於兒童未來的健康發展和保持至關重要,而後生元可以提供這樣的條件。

後生元也可用於預防和治療 SARS-CoV-2 感染,因為腸道微生物組的結構和代謝活動可能與預測 2019 年嚴重冠狀病毒病 (COVID-19) 病程的生物標誌物的出現有關。

後生元的潛在價值不僅限於治療應用。事實上,生物興奮劑(及其檢測)的出現是一個令人感興趣的領域。最近對小鼠進行的一項研究表明,腸道中存在的Veillonella屬細菌可以將乳酸代謝為丙酸,顯著提高了動物的身體機能。丙酸的腸內給藥獲得了類似的結果,表明使用後生元來改善身體健康的可能性以及觀察到的效果與細菌存在無關。

6. 總結

使用源自微生物的代謝物或片段(即“後生元”)是現代醫學中一種有吸引力的治療和預防策略。根據目前的數據,此類後生元具有多效作用,包括免疫調節、抗炎、抗氧化和抗癌特性。其中一些特性甚至用於臨床。在某些試驗中,益生菌和後生元之間的界限是模糊的,因為它們對結果的影響通常沒有單獨評估。預計對這些代謝物的生物活性的進一步研究將揭示後生元在醫學及其他領域的新用途。

Postbiotics—A Step Beyond Pre- and Probiotics

目前常見的市售後生元產品如加氏乳桿菌 (Lactobacillus gasseri)所生產的發酵乳,經95°C滅活30秒。具有緩解與壓力有關的症狀,促進有身心問題的個人的健康。表達對慢性壓力反應的抑制基因,改善學生在壓力條件下的睡眠品質和腸道習慣。支援在緊張的情況下恢復疲勞,緩解焦慮和抑鬱的症狀。

Paraprobiotics and postbiotics: concepts and potential applications in dairy products

參考文獻

Żółkiewicz, J., Marzec, A., Ruszczyński, M., & Feleszko, W. (2020). Postbiotics—a step beyond pre-and probiotics. Nutrients, 12(8), 2189.

Barros, C. P., Guimarães, J. T., Esmerino, E. A., Duarte, M. C. K., Silva, M. C., Silva, R., … & Cruz, A. G. (2020). Paraprobiotics and postbiotics: concepts and potential applications in dairy products. Current Opinion in Food Science, 32, 1-8.

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