運動-抗老年大腦衰老可能的機制

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本篇文章來自科學期刊2020年7月,由維克多與威拉德發表。儘管運動對大腦和認知的有益影響已被普遍接受,但身體活躍的人在晚年保持精神敏銳的機制尚不清楚。霍洛維茨等人證明運動在減緩大腦衰老方面的有益作用可以通過血漿轉移從運動小鼠傳遞給久坐不動的小鼠。作者還提供了令人信服的證據,證明運動對抗大腦衰老的有益影響至少部分是通過肝臟機制介導的,並確定了進一步研究的有希望的目標。

Exercising your mind

圖1.運動對老年大腦的綜合益處。運動可能直接影響大腦或涉及無數組織,包括肝臟、肌肉和脂肪組織。霍洛維茨等人證明來自肝臟的運動誘導的糖基磷脂酰肌醇特異性磷脂酶 D1 (GPLD1) 引導小鼠認知能力的提高。GPLD1 水解糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 鍵,將蛋白質錨定到膜上,將它們釋放到循環中。哪些蛋白質被釋放以及這與其他運動誘發因素如何聯繫尚不清楚。

老齡化人口不斷增長對經濟、社會和健康的影響是深遠的,因此需要採取促進健康老齡化的干預措施。根據過去研究,在生命後期維持健康的干預措施,如雷帕黴素和熱量限制,已被報導可改善動物模型的記憶力和認知能力,但難以轉化為人類。如異時共生(將年輕和年老動物以手術連接進行血漿交換)或通過輸注的異時血漿轉移等方法獲得了相當多的關注,使小鼠衰老的海馬體恢復活力方面也提供了巨大的希望。然而,有規律的體育鍛煉可以說是減輕實驗室動物和人類大腦結構和功能與年齡相關的退化的最一致有效的促進健康的策略。使用運動來探索大腦衰老的機制還可以確定新的治療途徑,以在整個生命中維持大腦健康。

霍洛維茨等人,將血漿從定期運動的成年或老年小鼠轉移到久坐不動的老年小鼠。這增加了新海馬神經元的形成,增加了神經營養因子的濃度,並改善了久坐小鼠行為測試中的認知。通過血漿蛋白質篩選鑑定了這種效應的潛在循環因素。其中,作者發現糖基磷脂酰肌醇特異性磷脂酶 D1(GPLD1)是一種在肝臟中含量豐富的蛋白質,是由小鼠定期運動誘導產生的。與不活動的老年人相比,在體育活動的老年人(66 至 78 歲)中也觀察到更高的血漿 GPLD1 濃度。

此外,GPLD1 水解糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 中的磷酸肌醇鍵,將蛋白質固定在膜上,將它們釋放到循環中。霍洛維茨等人發現 GPLD1 的這種活性對於在 體內 GPLD1 誘導後觀察到的認知改善和海馬神經發生增加是必要的。有趣的是,肝臟和循環中的 GPLD1 濃度均未發現隨著年齡的增長而下降,而且 GPLD1 似乎並未從循環中進入大腦。表示GPLD1對海馬體的有益作用可能涉及外周器官釋放的中介因子,能夠進入大腦直接作用於海馬體。這一概念得到了一些研究的支持,例如那些證明通過運動誘導肌肉過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子 1α (PGC-1α),最終導致鳶尾素循環濃度增加,鳶尾素是一種直接作用於大腦的肌肉激素。因此,確定循環 GPLD1 的組織水平目標以及由此產生可穿過血腦屏障的循環因子的改變,對於了解對大腦的直接作用機制至關重要。霍洛維茨等人確定凝血和補體信號級聯可能是介導 GPLD1 效應的中間因素;但是,需要進行額外的調查才能充分了解它們的作用。

這些發現與運動對跨器官系統的無數影響相結合,這些影響可能介導對大腦衰老的積極影響。運動後,來自骨骼肌、肝臟肝細胞因子、脂肪來源的脂肪因子、外泌體(一種細胞外囊泡)和代謝物的循環肌因子發生改變。這些因素可能不僅直接作用於大腦,而如霍洛維茨等人的工作所示,通過廣泛的組織串擾。由於運動具有如此復雜的影響,因此需要系統生物學方法來解開運動如何促進認知功能的複雜性。

儘管霍洛維茨等人在小鼠中測試了海馬神經發生和行為結果。GPLD1 的增加還需要針對大腦衰老的其他標誌進行測試,包括神經炎症、突觸修剪和神經生理學缺陷,這些都已被證明會導致與年齡相關的認知能力下降。在神經退行性疾​​病(如阿爾茨海默病)的小鼠模型中使用 GPLD1 進行研究也可能是必要的。

GPLD1 在運動小鼠和身體活躍的人類中增加的觀察結果強調了這一發現的穩健性和未來轉化研究的潛力。通過血漿轉移運動的功能益處的能力增加了當前對血漿年輕化作為延遲或逆轉衰老過程方面的干預的興趣。然而,血漿供應和獲取所固有的安全和倫理問題仍有待解決。這些發現也對應於先前的報告,該報告顯示了相反的情況—年齡和外周肌肉損傷的負面影響可以通過血漿轉移在小鼠之間轉移。

結論

一般來說,運動被認為只能防止與年齡相關的變化,但霍洛維茨研究的一個重要見解,就是運動也有恢復活力的效果。這強調了了解運動如何對衰老產生廣泛而有益的影響的重要性。未來的研究將需要確定發揮這些有益效果所需的運動強度、持續時間和頻率。這些是運動的急性影響還是慢性活動的結果(小鼠跑輪超過 40 天)是一個需要回答的核心問題。這些發現,連同正在進行的臨床研究,應該有助於為公眾提供循證知識,指導他們自己的身體活動,促進健康的大腦衰老。

參考文獻

Ansere, V. A., & Freeman, W. M. (2020). Exercising your mind. Science369(6500), 144-145.

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